La Sindrome di Down

Cariotipo Trisomia 21La sindrome di Down è una condizione caratterizzata dalla presenza nel patrimonio genetico individuale di tre copie del cromosoma 21 anziché 2. Questo particolare assetto cromosomico comporta un ritardo di grado variabile dello sviluppo mentale e fisico della persona.

Il nome “sindrome di Down” viene dal nome del dott. Langdon Down, che per primo nel 1866 identificò le principali caratteristiche di questa sindrome

Quadri cromosomici nella sindrome di Down
Esistono tre tipi di anomalie cromosomiche responsabili della sindrome di Down:

1.trisomia libera

è l’anomalia cromosomica più frequente (80% dei casi) e consiste nell’avere in tutte le cellule dell’organismo tre cromosomi 21 invece di due. Questa condizione è dovuta dalla non disgiunzione meiotica del cromosoma 21 in uno dei due gameti (90% dei casi durante la meiosi della cellula uovo materna, 10% durante la meiosi degli spermatozoi paterni) al momento della fecondazione.

Il numero totale dei cromosomi , così, corrisponderà a 47, invece che 46, e il cariotipo della persona sarà espresso come

per una femmina= 47, XX, +21

per un maschio= 47, XY, +21

2. trisomia da traslocazione (18% dei casi)

il cromosoma 21 in più (o una parte di esso) è unito ad un altro cromosoma (cromosomi,13, 14, 15, 21 o 22). Nelle cellule dei vari organi i geni del cromosoma 21 sono comunque in triplice copia, ma il cariotipo si esprimerà così:

per una femmina= 46, XX, der (15;21) ( q10;q10)

per un maschio= 46, XY, der (15;21) ( q10;q10)

La traslocazione del cromosoma 21 in più su un altro cromosoma può essere del tutto casuale (80% dei casi), oppure può derivare da una condizione già presente in uno dei 2 genitori.

3. mosaicismo

Di più raro riscontro, tale condizione prevede la  presenza nell’organismo della persona con la sindrome sia di cellule normali con 46 cromosomi sia di cellule con 47 cromosomi , con diverse percentuali delle due linee cellulari. Si presume che questa situazione derivi da una mutazione avvenuta in alcune cellule dell’embrione durante le prime fasi dello sviluppo.

Il cariotipo sarà espresso come:

per una femmina=  mos 47, XX, +21/46XX

per un maschio= mos 47, XY, +21/46XY

L’effetto finale delle tre anomalie cromosomiche è comunque identico: nelle cellule dei vari organi il cromosoma 21 è presente in triplice copia, configurando la Sindrome di Down.

Le cause della sindrome di Down

A tutt’oggi non è ancora stato possibile riconoscere con precisione a cosa siano dovute le alterazione cromosomiche che portano alla sindrome di Down.

L’esposizione dei genitori, in particolar modo della madre, a diversi fattori di rischio chimico-fisico (quali residenza in zone prossime a discariche, l’esposizione a radiazioni ionizzanti, al fumo di tabacco e all’uso di contraccettivi orale), non si sono rivelate significative.

In definitiva si ritiene che l’insorgenza delle anomalie cromosomiche sia un fenomeno “naturale”, in qualche modo legato alla fisiologia della riproduzione umana.

Il principale fattore di rischio risulta essere l’età materna al momento del concepimento.

I seguenti valori sono calcolati in base a quanto pubblicato da Bray et al 1998.

ETÀ MATERNA RISCHIO
16-20 anni 1 su 1472
21-25 anni 1 su 1350
26-30 anni 1 su 1016
31-35 anni 1 su 516
36-40 anni 1 su 173
41-45 anni 1 su 47
superiore a 45 anni 1 su 12

Anche se la possibilità cresce con l’avanzare dell’età materna, questo non esclude che nascano bambini con sindrome di Down anche da donne giovani, ma una donna più anziana ha maggiori probabilità di concepire un bimbo affetto.

L’altro fattore di rischio dimostrato è avere avuto un precedente figlio con la sindrome di Down in caso di mosaicismo o traslocazione.

Si può fare qualcosa per valutare il rischio?
Se sono presenti casi in famiglia di persone affette da sindrome di Down, o se l’età della madre è considerata a rischio, i futuri genitori possono rivolgersi al genetista per un counseling e l’eventuale prescrizione di:

-   esame del cariotipo di entrambi i genitori, per escludere che uno dei due genitori sia portatore di traslocazione bilanciata (l’assenza di traslocazione non esclude però il rischio della trisomia libera!)

-    test per la diagnosi prenatale, gratuiti per le donne >35 anni di età al parto.
Come viene diagnosticata? La diagnosi prenatale

La sindrome di Down può essere diagnosticata prima della nascita grazie ad un insieme di indagini di laboratorio e strumentali, di cui le più comuni sono:

BITEST: si esegue su un prelievo effettuato fra l’11° e la 13° settimana di gestazione e prevede il dosaggio nel sangue di due proteine: Free-β-hCG (frazione libera della gonadotropina corionica) e PAPP-A (proteina A plasmatica associata alla gravidanza).Tali valori vengono confrontati con dei valori di riferimento, insieme ad altri parametri, come l’età materna, e rivelano il 65% dei feti affetti da sindrome di Down, con un 5% di falsi positivi.

TRASLUCENZA NUCALE (TN):  consiste in un esame ecografico che si esegue fra l’11° e la 13° settimana di gravidanza (da 11+4 a 13+5, ovvero su un feto fra i 46 e gli 84 mm di lunghezza), durante il quale si effettua la misurazione dello spessore di uno spazio liquido che si trova in corrispondenza della nuca fetale. La TN di per sé consente di individuare circa il 75% dei casi di sindrome di Down con un 5% di falsi positivi.

 

ULTRASCREEN: L’ultrascreen combina, tramite un apposito software, i dati derivanti dal bitest e dalla TN, fornendo un valore di rischio più accurato in grado di identificare il 90% dei feti affetti (con 5% di falsi positivi).

TRITEST (o  triplo test): Il tritest consiste in un prelievo di sangue effettuato fra la 15° e la 17° settimana di gestazione. In questo caso si effettua il dosaggio di tre proteine nel sangue materno: l’alfafetoproteina, la gonadotropina corionica e l’estriolo non coniugato.
Le concentrazioni rilevate vengono analizzate al computer con un apposito programma che valuta età materna, peso della madre, l’esatta settimana di gestazione (che dovrebbe essere ricavata ecograficamente in prossimità dell’esame), eventuali patologie materne.

Queste indagini sono esami di tipo probabilistico, che forniscono un valore di rischio in forma di frazione (ad esempio 1/1000). Non vengono valutati in modo quantitativo, ma sulla base di un “valore soglia” al di sopra del quale il test è considerato positivo e si consigliano analisi più approfondite e il ricorso alle tecniche che permettono di esaminare direttamente il patrimonio genetico del feto.

VILLOCENTESI : consiste nel prelievo dei villi coriali, una porzione della placenta di origine fetale (le cui cellule, dunque, hanno lo stesso materiale genetico del feto). Il prelievo si effettua dalla 10° alla 13° settimana di gestazione, tramite l’inserimento di un ago nell’addome della donna, sotto controllo ecografico, o per via transcervicale, tramite l’inserimento di un catetere che, dalla cervice uterina, raggiunge la placenta.

 

AMNIOCENTESI: L’amniocentesi consiste nel prelievo di 15-30 ml del liquido in cui è immerso il feto (liquido amniotico) tramite l’introduzione di un ago apposito (lungo circa 10 cm) nell’addome materno, sotto controllo ecografico per verificare l’esatta posizione dell’ago in ogni momento e per evitare di danneggiare il feto.

Il liquido amniotico viene inviato al laboratorio per l’analisi. Le cellule vengono fatte crescere su un apposito terreno di coltura, questo richiede un certo tempo (generalmente intorno a 2 settimane). Si evidenzia la presenza di anomalie del cariotipo, quali la sindrome di Down, e la presenza di riarrangiamenti cromosomici visibili al microscopio.

CORDONOCENTESI: La cordocentesi è un prelievo di sangue fetale, che viene eseguito a scopo diagnostico e/o terapeutico, dopo la 18° settimana di gestazione. Si esegue introducendo un ago attraverso la parete addominale materna. Il medico sceglierà il punto più idoneo per l’inserimento dell’ago, di solito a livello dell’inserzione placentare del cordone, in un’ansa libera o nella parte intraepatica della vena ombelicale

La cordonocentesi ha il vantaggio di dare una determinazione rapida del cariotipo fetale (la risposta si ottiene in circa 48 ore).

 

Come viene diagnosticata? La diagnosi alla nascita

Alla nascita la diagnosi di sindrome di Down si basa sulla valutazione di determinate caratteristiche, chiamate fenotipo, e sull’obiettività clinica e neurologica del neonato.

I segni clinici che caratterizzano il fenotipo di un neonato con la sindrome di Down sono:

La facies caratteristica, con viso tondeggiante a profilo piatto e naso corto con radice piatta, orecchie piccole e tonde con piega dell’elice e lobulo piccolo ed aderente; rime palpebrali ad andamento obliquo dall’alto in basso e dall’esterno all’interno; plica cutanea a livello dell’angolo interno dell’occhio (epicanto); iride con caratteristiche macchie biancastre disposte a formare una corona radiale, dette macchie di Brushfield. La bocca è piccola, il palato e’ alto e stretto (ogivale), i denti sono piccoli ed irregolari; la lingua è grande (macroglossia) e presenta  profonde fissurazioni (lingua scrotale). Il cranio è piccolo e presenta un appiattimento a livello occipitale; le fontanelle sono larghe e si chiudono in ritardo rispetto alla norma. La nuca è corta, larga e piatta e la cute sovrastante è ispessita. Sul palmo della mano può essere presente un solco trasversale unico. I metacarpi e le falangi hanno lunghezza inferiore alla norma, in particolare la falange media del 5° dito, che presenta una unica plica di flessione.

 

L’aspetto generale alla nascita è caratterizzato da una marcata ipotonia muscolare, con lassità legamentosa; l’ipotonia tende però generalmente a normalizzarsi con l’età.

 

E’ frequente il riscontro di anomalie viscerali, specie a livello cardiaco e gastrointestinale. Le principali anomalie cardiache associate alla sindrome sono il canale atrioventricolare, la comunicazione interventricolare o interatriale e la persistenza del dotto arterioso; le anomalie gastrointestinali sono rappresentate soprattutto da stenosi o atresia duodenale, ano imperforato e malattia di Hirschsprung.

 

Il ritardo mentale è costantemente presente, ma di grado variabile.

Poiché i singoli segni morfologici non sono patognomonici della sindrome di Down, la diagnosi di certezza può essere fatta solo tramite l’esecuzione del cariogramma, che mostra la mappa del corredo cromosomico dell’individuo.

AMNIOCENTESI:L’amniocentesi consiste nel prelievo di 15-30 ml del liquido in cui è immerso il feto (liquido amniotico) tramite l’introduzione di un ago apposito (lungo circa 10 cm) nell’addome materno, sotto controllo ecografico per verificare l’esatta posizione dell’ago in ogni momento e per evitare di danneggiare il feto.

Il liquido amniotico viene inviato al laboratorio per l’analisi. Le cellule vengono fatte crescere su un apposito terreno di coltura, questo richiede un certo tempo (generalmente intorno a 2 settimane). Si evidenzia la presenza di anomalie del cariotipo, quali la sindrome di Down, e la presenza di riarrangiamenti cromosomici visibili al microscopio.

CORDONOCENTESI: La cordocentesi è un prelievo di sangue fetale, che viene eseguito a scopo diagnostico e/o terapeutico, dopo la 18° settimana di gestazione. Si esegue introducendo un ago attraverso la parete addominale materna. Il medico sceglierà il punto più idoneo per l’inserimento dell’ago, di solito a livello dell’inserzione placentare del cordone, in un’ansa libera o nella parte intraepatica della vena ombelicale

La cordonocentesi ha il vantaggio di dare una determinazione rapida del cariotipo fetale (la risposta si ottiene in circa 48 ore).

Come viene diagnosticata? La diagnosi alla nascita

Alla nascita la diagnosi di sindrome di Down si basa sulla valutazione di determinate caratteristiche, chiamate fenotipo, e sull’obiettività clinica e neurologica del neonato.

I segni clinici che caratterizzano il fenotipo di un neonato con la sindrome di Down sono:

La facies caratteristica, con viso tondeggiante a profilo piatto e naso corto con radice piatta, orecchie piccole e tonde con piega dell’elice e lobulo piccolo ed aderente; rime palpebrali ad andamento obliquo dall’alto in basso e dall’esterno all’interno; plica cutanea a livello dell’angolo interno dell’occhio (epicanto); iride con caratteristiche macchie biancastre disposte a formare una corona radiale, dette macchie di Brushfield. La bocca è piccola, il palato e’ alto e stretto (ogivale), i denti sono piccoli ed irregolari; la lingua è grande (macroglossia) e presenta profonde fissurazioni (lingua scrotale). Il cranio è piccolo e presenta un appiattimento a livello occipitale; le fontanelle sono larghe e si chiudono in ritardo rispetto alla norma. La nuca è corta, larga e piatta e la cute sovrastante è ispessita. Sul palmo della mano può essere presente un solco trasversale unico. I metacarpi e le falangi hanno lunghezza inferiore alla norma, in particolare la falange media del 5° dito, che presenta una unica plica di flessione.

L’aspetto generale alla nascita è caratterizzato da una marcata ipotonia muscolare, con lassità legamentosa; l’ipotonia tende però generalmente a normalizzarsi con l’età.

E’ frequente il riscontro di anomalie viscerali, specie a livello cardiaco e gastrointestinale. Le principali anomalie cardiache associate alla sindrome sono il canale atrioventricolare, la comunicazione interventricolare o interatriale e la persistenza del dotto arterioso; le anomalie gastrointestinali sono rappresentate soprattutto da stenosi o atresia duodenale, ano imperforato e malattia di Hirschsprung.

Il ritardo mentale è costantemente presente, ma di grado variabile.

Poiché i singoli segni morfologici non sono patognomonici della sindrome di Down, la diagnosi di certezza può essere fatta solo tramite l’esecuzione del cariogramma, che mostra la mappa del corredo cromosomico dell’individuo.